Covid-19: evoluzione della pandemia e possibilità terapeutiche

 di Gennaro Passerini e Romeo Lisciani

Il coronavirus SARS-CoV-2 è la causa dell’attuale pandemia di Covid-19, caratterizzata da sintomi respiratori e febbre, che nei casi più gravi evolve in polmonite interstiziale bilaterale, insufficienza respiratoria grave ed eventualmente morte. Inizialmente, l’evoluzione maligna è stata osservata soprattutto in individui anziani o con patologie concomitanti come, ad esempio, diabete, obesità, ipertensione arteriosa o insufficienza renale cronica (1). Con le varianti potenzialmente pericolose, o Variant Of Concern (VOC), nelle ondate pandemiche che si sono succedute dal 2020 al 2021, si è iniziato ad osservare la forma grave anche in soggetti al di sotto dei 60 anni. Queste, in successione, sono state denominate alfa, beta, delta, la più minacciosa per la vita finora individuata, ed omicron. La pandemia di Covid-19 ha causato fino ad oggi la più grande crisi sanitaria del secolo: alla metà del 2021 aveva già fatto registrare 286 milioni di contagi e 5,6 milioni di morti nei Paesi dove questi dati erano disponibili, senza tenere conto dei casi di Covid-19 e del numero di morti nei Paesi in cui non era stato possibile effettuare una registrazione sistematica (2). Nei Paesi ad economia avanzata, compresa l’Italia, con il diffondersi della vaccinazione su larga scala e dell’immunità naturale causata dal contatto con il virus, il numero dei contagi, quello dei ricoveri ospedalieri e delle morti, è iniziato a diminuire. In seguito a questa osservazione si è diffusa l’impressione che il peggio fosse passato e che la pandemia fosse finalmente sotto controllo. A dicembre del 2021 il Sudafrica ha segnalato al WHO la comparsa di una nuova variante con un’eccezionale capacità di contagio, chiamata omicron. Il riconoscimento della rapidità della sua diffusione ha distrutto il clima di ottimismo e di entusiasmo ed ha generato la paura che tutto quanto ottenuto finora nel controllo del Covid-19 fosse vanificato. Nel 2022 la variante omicron è diventata dominante in tutto il mondo, anche se la variante delta è ancora presente. Attualmente, la disomogenea copertura vaccinale mondiale e la grande contagiosità della variante omicron sono i due fattori critici che caratterizzano questa nuova ondata epidemica (3),

Varianti delta ed omicron, infettività, virulenza e resistenza ai vaccini

Nel periodo in cui la variante delta era prevalente in Italia ed in molti altri Paesi europei ed extraeuropei, circa sei mesi dopo la vaccinazione con due dosi c’è stata una diminuzione dell’efficacia dei vaccini nel prevenire qualsiasi diagnosi sintomatica o asintomatica di COVID-19, come già riportato in un nostro articolo precedente (4). Questa osservazione suggerisce che l’apparente perdita di efficacia della vaccinazione sia dovuta alla capacità della nuova variante di eludere gli anticorpi suscitati dal vaccino o che la immunità acquisita si attenui col tempo, come pure che entrambi i fattori abbiano contribuito. Ad esaminare meglio i dati epidemiologici, si osserva che la capacità di prevenire la diffusione del virus diminuisce, ma non quella di prevenire l’evoluzione severa della malattia. Una spiegazione possibile è che la durata dell’immunità acquisita non è dovuta solo agli anticorpi neutralizzanti presenti nel sangue ma anche al perdurare della immunità cellulare o memoria immunitaria attivata dalla vaccinazione, che provoca una robusta e duratura immunità cellulare, così come succede nell’infezione naturale (5,6). Dai dati epidemiologici disponibili è evidente che i vaccini attualmente in uso sono efficaci contro la variante delta del ceppo originale del coronavirus SARS-CoV-2.

Il 24 novembre 2021 il Sud Africa ha segnalato al WHO la comparsa di una nuova variante e, quasi simultaneamente, la medesima variante è stata identificata in Belgio, Israele ed Hong Kong. Tenendo conto del numero di mutazioni e dell’estrema contagiosità, il 26 dicembre il WHO l’ha classificata VOC, dandole il nome di variante omicron (7). Essa presenta 50 punti di mutazione, 35 dei quali nella proteina spike, lo strumento utilizzato dal coronavirus per entrare nella cellula ospite ed infettarla. Alcune di queste mutazioni sono comuni con quelle di varianti precedenti, ma altre sono inedite e la rendono filogeneticamente differente dal ceppo originale Wuhan. Inoltre, particolare notevole, la variante omicron ha un tempo medio di raddoppio di soli due giorni contro i 5 della variante delta e quindi la sua velocità di diffusione è due volte e mezzo superiore a quella di quest’ultima (8). Altra caratteristica della variante omicron è che l’evoluzione della malattia che provoca è meno grave e minacciosa per la vita di quella della variante delta. Questo dato epidemiologico ha un riscontro sperimentale: con la variante omicron la fusione cellulare, o formazione di sincizi, nei polmoni dei pazienti deceduti è meno accentuata e la sua crescita nei tessuti polmonari è più lenta (9). Secondo il Bollettino Periodico di Aggiornamento sulla pandemia di Covid-19, pubblicato dall’Istituto superiore della Sanità il 14 febbraio 2022, l’efficacia del vaccino, valutata servendosi del numero di contagi nei vaccinati rispetto a quello dei non vaccinati, è pari al 71% entro 90 giorni dal completamento del ciclo vaccinale e si riduce progressivamente nel tempo, ossia al 57% tra i 91 e 120 giorni, e al 34% oltre 120 giorni dal completamento del ciclo vaccinale. Analogamente a quanto osservato con la variante delta, rimane elevata l’efficacia nel prevenire i casi di malattia ad evoluzione grave che necessitano il ricovero in ospedale: 95% nei vaccinati con ciclo completo da meno di 90 giorni, 93% nei vaccinati con ciclo completo da 91 e 120 giorni e 89% nei vaccinati che hanno completato il ciclo vaccinale da oltre 120 giorni (10). Da questi dati è evidente che l’intensa compagna vaccinale promossa in Italia ed in altri Parsi europei. abbia avuto un impatto significativo sulla riduzione della diffusione del contagio della variante omicron, che al momento della stesura di questo articolo è decisamente in diminuzione. Nei Paesi con economia sviluppata le conseguenze indirette della diffusione della variante omicron, come lockdown, restrizioni, divieti di viaggio, perdite economiche e sconvolgimento della normale attività sono state gravi; ripercussioni devastanti in quei Paesi con economie meno sviluppate. Inoltre gli effetti indiretti della variante omicron hanno creato disagio alla salute mentale, fisica e sociale della società in generale: nei giovani e nei bambini per la chiusura delle scuole e per la mancanza di socialità, negli adulti soprattutto per la grave difficoltà di cura di varie patologie o per la disattenzione e i ritardi nella cura di malattie pregresse.

Vaccinazione nei bambini da 0 a 16 anni

L’incidenza e la gravità del Covid-19 nei giovani da 5 a 16 anni è molto bassa (10) e la loro vaccinazione non ha l’obiettivo principale di proteggerli dal contagio, ma quello di ottenere benefici indiretti per altri gruppi di età o per la società in generale. Ad esempio, è prevedibile che la vaccinazione delle popolazioni giovani possa aiutare le famiglie a tornare alle normali attività e possa ridurre le epidemie e le morti tra gli individui più anziani o fragili che altrimenti potrebbero essere infettati dai più giovani, che possono essere i principali motori dell’attuale ondata epidemica con la variante omicron, dominante in molti Paesi al momento della stesura di questo articolo. Per questo motivo, la vaccinazione dei giovani non ha lo scopo principale di proteggerli dalla malattia ma piuttosto quello di rallentare la circolazione del virus. Tuttavia, per completezza di informazione, va detto che esistono anche argomenti opposti a questa strategia. Vaccinare i giovani potrebbe spostare l’infezione nelle fasce di età più elevata, provocando una maggiore mortalità nei più anziani (11, 12). Questo perché in molti Paesi europei ed extraeuropei, una significativa percentuale di persone dai 50 anni in su è riluttante a vaccinarsi ed alcuni anziani vaccinati o portatori di immunodeficienza hanno risposte immunitarie insufficienti. Questi potenziali effetti indiretti sono importanti e vanno tenuti nel debito conto, ma, da un punto di vista etico, dovrebbe essere posto in primo piano il rapporto rischio-beneficio della vaccinazione di giovani in buona salute.

Effetti avversi associati alla vaccinazione in Italia

In Italia, nel periodo 27 dicembre 2020 – 26 dicembre 2021 sono state segnalate 117.920 reazioni avverse (AE) su un totale di 108.530.987 di dosi somministrate, ossia 109 ogni 100.000 dosi, di cui l’83,7% erano eventi non gravi, come dolore nella sede di iniezione, febbre, stanchezza e dolori muscolari diffusi. Le segnalazioni di eventi gravi sono state il 16,2% del totale, ossia 17,6 eventi gravi ogni 100.000 dosi. Come riportato nei precedenti Rapporti, indipendentemente dal vaccino, dalla dose e dalla tipologia di evento, la reazione si è verificata nella maggior parte dei casi (73% circa) nella stessa giornata della vaccinazione o il giorno successivo e solo più raramente oltre le 48 ore. Per tutti i vaccini, gli eventi avversi non gravi si sono risolti entro 1-3 giorni. Va però osservato che negli studi clinici che hanno preceduto l’autorizzazione all’uso, nel gruppo di pazienti a cui era stato somministrato il placebo è stato rilevato il 64% di effetti indesiderati, attribuibile all’effetto nocebo. È evidente che le reazioni avverse (AE) sicuramente attribuibili alla vaccinazione sono inferiori a quelle effettivamente segnalate, perché una percentuale di queste va ascritta all’effetto nocebo.

Per quanto riguarda la somministrazione della terza dose, fino a dicembre 2021 sono state riportate 3.510 segnalazioni di reazioni su 16.198.231 dosi somministrate, ossia 21,7 segnalazioni ogni 100.000 terze dosi, percentuale molto più bassa di quella osservata nel ciclo di vaccinazione primario. L’84,1% delle segnalazioni sono di eventi non gravi, ossia 18,2 casi ogni 100.000 dosi ed il 15,9% ad eventi avversi gravi, ossia 3,4 casi su 100.000 dosi.

Nei bambini da 5 a 16 anni, fino alla data del presente rapporto, sono state somministrate 4.178.361 di dosi di vaccino: il 96% a quelli di 12-16 anni ed il 4% a quelli di 5-11 anni. I due vaccini autorizzati per questa popolazione sono entrambi a mRNA. Al 26 dicembre 2021 sono state segnalate complessivamente 1.170 reazioni avverse, ossia 28 casi ogni 100.000 dosi somministrate. Le reazioni (AE) più frequenti sono state febbre, cefalea, stanchezza e vomito ed il 69% di esse si sono risolte completamente o erano in miglioramento al momento della segnalazione.

Dai dati di farmacovigilanza non sono stati evidenziati problemi di sicurezza specifici sia in gravidanza che in allattamento, confermando i dati degli studi ad hoc in questa popolazione. Non vi sono oltre a ciò evidenze che suggeriscano che i vaccini anti-COVID-19 possano influenzare negativamente la fertilità in entrambi i sessi. Per di più, AE di particolare interesse, come anafilassi, sindrome di Guillain-Barré, miocarditi/pericarditi, paralisi di Bell e trombosi trombocitopenica sono estremamente rari, confermando i dati di sicurezza valutati a livello europeo (13).

Terapie disponibili e futuri vaccini

I vaccini rimangono lo strumento più importante per il controllo del COVID-19 e per contribuire a deviare verso il basso la curva dei contagi. Attualmente, quelli a mRNA sono i più usati nei Paesi ad economia avanzata, compresa l’Italia, dove per la vigorosa campagna vaccinale attuata nel periodo 2021-2022, sono stati quelli prevalentemente somministrati. A gennaio 2022 la variante omicron era predominante in molti Paesi europei ed extraeuropei, con una prevalenza in Italia dell’81%, mentre la variante delta era al 19%.

Dai dati riportati nell’ Aggiornamento Nazionale sull’epidemia di COVID-19 dell’Istituto Superiore della Sanità risulta che la rapida e generalizzata crescita del numero di nuovi casi di infezione registrato in questo periodo, come pure il conseguente aumento dei ricoveri ospedalieri e dei decessi, si è verificato soprattutto nei soggetti non completamente vaccinati o che non avevano ricevuto neanche una dose di vaccino (10). Studi epidemiologici condotti negli USA ed in Israele hanno confermato che la somministrazione di due-tre dosi di vaccino, nei sei mesi successivi, è in grado di ridurre la circolazione del virus, incluse le varianti delta ed omicron, e di prevenire l’evoluzione grave della malattia. Da questi dati sembrerebbe quindi che la progettazione ed il successivo studio clinico di vaccini specifici per le due VOC attualmente circolanti possa essere superfluo; inoltre non è garantito che i vaccini specifici per le varianti delta ed omicron siano attivi anche verso eventuali nuove VOC. L’obiettivo dello sviluppo dei futuri vaccini dovrebbe essere l’aumento della copertura vaccinale e tra questi vanno citati i vaccini multi-epitopi sintetici, prodotti in vitro da culture cellulari. Tra questi, il più avanzato è il COVID-19 COVAXX, che utilizza epitopi del sito di legame virus-cellula (Receptor Binding Domain, RBD), di diversi cloni di SARS-CoV-2 (14). Particolarmente interessante anche lo sviluppo di vaccini somministrabili per via orale, se si tiene conto della difficoltà della distribuzione e della vaccinazione della popolazione di Paesi a basso e medio reddito. Questi vaccini sono stabili a temperature di almeno 40 °C ed al pH acido dello stomaco. Per la loro somministrazione non si richiede personale addestrato e possono essere trasportati e stoccati senza una catena del freddo estrema, come quella necessaria per i vaccini a mRNA (14, 15).

Gli anticorpi monoclonali anti SARS-CoV-2 hanno come bersaglio la proteina spike del virus, ne impediscono il legame con il recettore della cellula ospite e ne bloccano l’ingresso. Questo meccanismo è simile a quello degli anticorpi naturali presenti nel siero dei pazienti convalescenti, suggerendo che la immunoterapia con gli anticorpi monoclonali possa essere efficace nel trattamento del Covid-19. Questa possibilità è stata confermata da diversi studi clinici e, attualmente, il loro uso è stato autorizzato per la profilassi di soggetti venuti a contatto con persone infette e per il trattamento precoce di casi positivi asintomatico o con sintomi lievi o moderati, che non necessitano del ricovero in ospedale (16).

Due nuovi farmaci antivirali sono stati recentemente approvati per l’uso emergenziale negli USA e nella Comunità Europea. I due farmaci sono stati autorizzati per il trattamento orale del Covid-19 negli adulti con sintomi lievi o moderati, ad alto rischio per l’evoluzione grave della malattia, incluso il ricovero in ospedale o il decesso. Il primo, Molnupiravir (MOV), è un monocomposto che inibisce un enzima che catalizza la replicazione dell’RNA (RNA-dependent RNA polymerase, RdRp) e quindi blocca la replicazione dei virus RNA, compreso il SARS.CoV-2. Il secondo, Paxlovid, è una combinazione di due farmaci: il nirmatrelvir che blocca la replicazione virale, il ritonavir che viene utilizzato solo per rallentare il metabolismo del nirmatrelvir.

Per concludere, come dovrebbe essere la terapia anti-Covid-19 ideale, in grado di porre fine alla pandemia? Uno studio recente ha sottolineato che la riduzione della gravità del COVID19, della conseguente mortalità e della necessità del ricovero in ospedale, sono caratteristiche molto positive in un nuovo farmaco, ma la riduzione della durata dell’infettività avrebbe un impatto benefico assai superiore ad una qualsiasi di queste proprietà (18). Quindi, un futuro farmaco dovrebbe soddisfare tre criteri: avere un’elevata potenza e capacità di resistenza ad essere eluso; essere efficace nel ridurre la replicazione virale e minimizzarne la diffusione; evitare di introdurre ulteriori pressioni selettive verso le varianti resistenti. È possibile che questo obiettivo venga realizzato, visto il grande sforzo che numerosi gruppi di ricerca stanno facendo in questa direzione, ma certamente questo non avverrà nei prossimi anni. Quello che invece potrebbe debellare la pandemia in tempi relativamente brevi è la vaccinazione di almeno il 90% della popolazione mondiale, dato che è oramai accertato che le nuove VOC si sviluppano dove il virus circola liberamente, ossia dove la vaccinazione è scarsa o quasi inesistente. Questo obiettivo sarebbe facilmente raggiungibile se Paesi con un’economia avanzata mettessero da parte gli egoismi nazionali e si rendessero conto che uno sforzo comune in questo senso sarebbe non solo un’iniziativa di alto valore etico ma soprattutto sarebbe a vantaggio di tutti, perché contribuirebbe in maniera determinante ad eradicare definitivamente l’attuale pandemia di Covid-19.

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