Panoramica dei dati clinici disponibili sui vaccini anti Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
di Guanciali Franchi P., Passerini G. e Lisciani R. (dal numero di 63 di dicembre 2020)
Quando sarà disponibile un vaccino sicuro ed efficace per sconfiggere la pandemia di
COVID-19? La speranza è che questo avvenga entro la fine di questo anno o i primi mesi
del prossimo, ma ancora non possiamo rispondere con sicurezza. Nel dicembre 2019 è
stato identificato a Wuhan in Cina un nuovo ceppo di beta coronavirus (SARS-CoV-2),
responsabile di una patologia che si manifesta principalmente a carico dell’apparato
respiratorio, denominata sindrome respiratoria acuta grave. La malattia (Corona Virus
Disease-19 o COVID-19), si è diffusa rapidamente in tutto il mondo e l’11 marzo 2020 è
stata dichiarata pandemia globale dall’Organizzazione Mondiale della Sanità; da questa
data, ha causato più di un milione e quattrocentomila mila morti in tutto il mondo ed ha
cambiato profondamente le nostre abitudini di vita. L’urgenza di arginare la diffusione di
questo nuovo virus ha stimolato un imponente sforzo per la ricerca e lo sviluppo di un
vaccino, a cui hanno partecipato strutture di ricerca private e pubbliche, entrambe
supportate in maniera generosa da fondi pubblici. Normalmente, la messa in commercio di
un nuovo vaccino richiede circa dieci anni, ma un tempo così lungo non è compatibile con
la condizione di urgenza che stiamo affrontando. Per questo motivo, si stima che un
vaccino per il COVID-19 possa essere pronto per la distribuzione in 18-24 mesi, posto che
non si verifichino difficoltà impreviste per quanto riguarda la sicurezza, la congruità della
risposta immunitaria e la sua durata. A questo proposito vale la pena di ricordare che il
vaccino si somministra a soggetti sani e quindi non è applicabile il principio del rapporto
rischio/beneficio normalmente in uso per i farmaci: tanto più grave è il rischio che
comporta la malattia in atto, tanto maggiore può essere la gravità dei potenziali effetti
collaterali per il paziente. Un vaccino, al contrario, dovrebbe causare pochissimi o nessun
effetto indesiderato.
Con la vaccinazione si espone un soggetto sano ad un antigene, per indurre l’organismo a
produrre anticorpi capaci di neutralizzarlo. In questo caso si parla di risposta immunologica
adattativa, che conserva la memoria dell’antigene per un periodo di tempo variabile. È
evidente che più a lungo dura la copertura immunitaria tanto più efficiente è un vaccino.
Questo dato, insieme alla percentuale di soggetti che sviluppano un titolo anticorpale
soddisfacente, è un importante elemento di giudizio. Nel caso di batteri o virus patogeni si
usano antigeni interi inattivati (uccisi o attenuati) o una parte immunologicamente
competente. Nel caso del SARS-CoV-2, la proteina spike (S glycoprotein) è l’unica
struttura di superficie che media l’ingresso del virione nella cellula ospite. Per questo
motivo, la maggior parte dei vaccini in sviluppo ha l’obiettivo di indurre anticorpi verso la
glicoproteina S, esclusi naturalmente quelli a virus intero inattivato. L’adiuvante è un altro
importante elemento costitutivo della formulazione del vaccino. Spesso viene aggiunto per
potenziare la risposta immunitaria e prolungarne la durata, stimolando la risposta del
sistema immunitario innato. Per la scelta dell’adiuvante è necessaria un’attenta
pianificazione per evitare l’insorgenza di reazioni avverse gravi, come il potenziamento
della malattia dopo reinfezione o Antibody-Dependent Enhancement (ADE). Questo
fenomeno è causato dell’interazione tra un agente patogeno ed anticorpi subottimali, che
ne facilitano la diffusione nell’ospite invece di contrastarla.
Le strategie adottate per lo sviluppo di un vaccino per il COVID-19 sono diverse e vanno
da quelle più tradizionali, come l’uso del virus intero inattivato o attenuato, a quelle più
innovative, mai sperimentate prima, che prevedono l’uso di parte del materiale genetico
del virus. La panoramica dei vaccini anti COVID-19 qui prospettata, si basa su dati riportati
da riviste specializzate nella pubblicazione di dati scientifici, sotto forma di articoli proposti
dagli autori. In questo tipo di pubblicazioni l’attendibilità dei dati, oltre ad essere
responsabilità degli autori, viene anche valutata da un comitato di referees indipendenti:
per questo motivo, non può essere aggiornata ad oggi. I vaccini che a settembre 2020
avevano superato i controlli preclinici di attività e di compatibilità con l’impiego nell’uomo
ed erano passati alla fase di studio clinico, sono riportati separatamente in tre gruppi,
funzionali al tipo di piattaforma usata per la loro realizzazione. Sono riportati il codice del
prodotto, le sue caratteristiche, il nome dell’organizzazione che lo sta sviluppando e, tra
parentesi, le citazioni bibliografiche relative agli studi clinici finora disponibili in letteratura.
Brevemente, gli studi clinici si distinguono in fase I, II e III. Nella prima viene arruolato un
numero ridotto di soggetti sani, adulti e di entrambi i sessi, nei quali si valuta la tollerabilità,
la risposta immunitaria e lo schema posologico più efficace e meglio tollerato, partendo
dalle indicazioni ottenute dagli studi preclinici. Nella seconda, la sperimentazione si
estende a diverse classi di età, come bambini e anziani. Nella fase III lo studio viene
allargata a soggetti con patologie preesistenti ed a donne in gravidanza; viene
aumentando anche il numero dei volontari trattati, in maniera da mettere in evidenza su un
numero più ampio possibile di soggetti la comparsa di eventuali effetti sfavorevoli rari. Il
candidato ideale dovrebbe essere un vaccino con un buon margine di sicurezza, capace di
indurre un’adeguata immunità umorale (anticorpi neutralizzanti) e cellulare (memoria
immunologica) in tutti i gruppi di età e demografici, compresi donne gravide e soggetti
immunodepressi. La decisione se il candidato vaccino risponda a questi requisiti spetta
all’autorità regolatoria. Per l’Europa la competenza è della European Medical Agency
(EMA).
Vaccini a virus intero inattivato purificato
È un approccio tradizionale usato da tempo per lo sviluppo di vaccini per diversi agenti
patogeni, primo tra tutti il poliovirus. L’esperienza maturata finora mostra che questi
vaccini sono ben tollerati e producono una reazione anticorpale molto simile a quella
osservata nei convalescenti.
WIBP inactivate vaccine. Sviluppato da Wuhan Institute of Biological Product, Cina. [1]
CAMS vaccine. Sviluppato da Chinese Academy of Medical Science, Cina. [2]
BBIBP-CorV. Sviluppato da Beijing Institute of Biological Products, Cina. [3]
Coronavac. Sviluppato da Sinovac R&D, Cina. [4]
Vaccini a vettore virale
Sono costituiti da un vettore virale non replicante e non patogeno per l’uomo, che
contiene la sequenza che codifica un sito immunocompetente del virus, che per il SARS-
CoV-2 è la glicoproteina spike. Una volta iniettato, il vettore virale si diffonde
nell’organismo dove induce la sintesi della glicoproteina S, l’antigene di superficie del
SARS-CoV-2 con il quale penetra nella cellula ospite. Attualmente sono in fase di
sperimentazione clinica i vaccini elencati.
ChAdOx1-S, ha come vettore un adenovirus di scimpanzè. Ideato dallo Jenner Institute di
Oxford (UK) e successivamente sviluppato e prodotto da Astra Zeneca (Svezia-Inghilterra)
con la collaborazione di IRBM (It). [5].
Ad5-nCoV, ha come vettore un adenovirus sierotipo 5. Sviluppato da CanSino Biologics
Inc.Cina. [6]
Gam-COVID-Vac; Sputnik V, ha come vettore due adenovirus ricombinanti, rAd5 e rAd6.
Sviluppato da National Research Centre for Epidemiology and Microbiology, now
“Honorary Academian N F Gamaleya” of the Ministry of Health of the Russian Federation,
Moscow, Russia. [7]
Ad26.COV2. S, ha come vettore un adenovirus sierotipo 26, Ad26. Ideato da Janssen
Research & Development, Beerse, Belgium e successivamente sviluppato da Jhonson &
Jhonson Inc. e da Department of Health and Human Services Biomedical Advanced
Research and Development Authority, USA. [8].
GRAd-COV2, è basato su un vettore adenovirale (GRAd) di gorilla non replicante, che
codifica l’intera proteina Spike che consente al nuovo coronavirus di entrare nelle cellule
umane. Ideato e sviluppato da Rei Thera srl, Roma, Italia, in collaborazione con Istututo
per le Malattie Infettive L. Spallanzani Roma, Italia e Università d Verona, Italia. La
sperimentazione clinica di Fase I è in corso.
Vaccini genetici (mRNA vaccines)
Sono costituiti dall’ mRNA del SARS-CoV-2 che codifica la proteina Spike. Il materiale
genetico del virus entra nella cellula ospite dove induce la sintesi dell’antigene virale (S
glycoprotein) il quale, una volta espresso, dà inizio alla reazione immunitaria che si
conclude con il rilascio di anticorpi neutralizzanti. Sono costituiti dall’ mRNA del SARS-
CoV-2 che codifica la proteina Spike. Il materiale genetico del virus è veicolato all’interno
della cellula incapsulato in piccole particelle lipidiche che riescono a penetrare la
membrana citoplasmatica. Di seguito entra nella cellula ospite dove induce la sintesi
dell’antigene virale (S glycoprotein) il quale, a sua volta, dà inizio alla reazione immunitaria
che si conclude con il rilascio di anticorpi neutralizzanti. Vengono considerati più sicuri,
specialmente per i pazienti immunodepressi, perché non contengono virus inattivati come
vettore, ma solo RNA messaggero. Tuttavia, si tratta di prodotti altamente innovativi e
poco sperimentati per la vaccinazione contro agenti patogeni, impiegati finora soprattutto
per indurre la formazione di anticorpi in diversi tipi di cancro. In quest’ultimo caso ci
troviamo in una condizione molto diversa dalla vaccinazione. Nei malati di cancro, il
trattamento genetico coinvolge pazienti che sono portatori di una patologia grave, che può
portare alla morte se non è trattata. La vaccinazione si pratica su soggetti sani e quindi
deve causare pochi o nessun effetto sfavorevole. Un’altra caratteristica che ostacola l’uso
di questo tipo di vaccini è che va mantenuto a meno 80°C, a causa della grande instabilità
di mRNA. Questa condizione è svantaggiosa per la distribuzione del prodotto su larga
scala, in particolare nei Paesi a medio-basso reddito. Inoltre, la conservazione della
catena del freddo incide molto sul costo del prodotto.
mRNA-1273, incapsulato in nanoparticelle lipidiche. Sviluppato da Moderna, Cambridge,
MA, USA. [9].
BNT162, incapsulato in nanoparticelle lipidiche. Ideato da BioNTech, Mainz, Germany e
successivamente sviluppato da Pfizer Inc. USA. [10].
Per concludere, i dati disponibili fino a settembre scorso fanno sperare che un vaccino ben
tollerato ed efficace possa essere disponibile entro breve tempo. Infatti, i dati generati
dagli studi clinici finora pubblicati mostrano un quadro ottimistico, perché i candidati
vaccini hanno tutti manifestato una buona tollerabilità ed una soddisfacente risposta
immunitaria. Resta ancora non chiarita la durata della memoria immunitaria e la
definizione dello schema di trattamento per quanto riguarda la necessità di una o più dosi
di rinforzo. È auspicabile che queste informazioni siano disponibili dopo la conclusione
delle indagini. Tuttavia, è d’obbligo proseguire nell’impegno di ricerca e sviluppo di un
vaccino che sia sicuro, efficace ed a basso costo, che possa essere distribuito facilmente
ed economicamente in maniera equa sia a paesi con economia stabile sia in quelli a
medio e basso reddito.
Voci bibliografiche
1) Xia S, et al., Lancet Infect Dis 2020, Published Online October 15, 2020
https://doi.org/10.1016/ S1473-3099(20)30831-8
2) CheY, et al., Clinical Infectious Diseases, ciaa1703, Published:09 November
2020, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1703
3) Xia S, et al., JAMA. 2020;324(10):951-960. doi:10.1001/jama.2020.15543 Published
online August 13, 2020
4) Zhang Y, et al., Lancet Infect Dis 2020 Published Online November 17, 2020
https://doi.org/10.1016/ S1473-3099(20)30843-4
5) Folegatti PM, et al., Lancet 2020; 396: 467–78 Published Online July 20, 2020
https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31604-4
6) Zhu FC, et al., Lancet 2020; 395: 1845–54 Published Online May 22, 2020
https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31208-3
7) Logunov DY, et al., Lancet 2020; 396: 887–97 Published Online September 4, 2020
https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31866-3
8) Sadoff J, et al., medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.23.20199604;
this version posted September 25, 2020.
9) Anderson E.J, N et al., November 6, 2020, at NEJM.org. DOI:
10.1056/NEJMoa2028436
10) Sahin U, et al., Nature, 586, 594–599, 2020
